干貨丨數(shù)據(jù)完整性檢查要點(diǎn)

來源：GMP資料共享群 時(shí)間：2017-02-16 09:36:45 作者：

　　 ▌①數(shù)據(jù)完整性

　　 數(shù)據(jù)完整性（data integrity）：是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲(chǔ)的所有數(shù)據(jù)值均處于客觀真實(shí)的狀態(tài)。

　　– 并不是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)實(shí)施后才出現(xiàn)的

　　– 適用于電子數(shù)據(jù)和手工（紙質(zhì)）數(shù)據(jù)

　　– 企業(yè)應(yīng)當(dāng)處于一種基于數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)的可接受控制狀態(tài)數(shù)據(jù)的屬性

　　 ▌②基本原則

　　A（attributable）—可溯源

　　L（legible）—清晰

　　C（contemporaneous）—同步

　　O（original or true copy）—原始或真實(shí)復(fù)制

　　A（accurate）—準(zhǔn)確

　　 ▌③數(shù)據(jù)

　　– 人工觀察填寫的紙質(zhì)記錄

　　– 儀器、設(shè)備通過復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的圖譜或電子記錄

　　 ▌④紙質(zhì)記錄

　　– 對(duì)文件和記錄版本（變更）進(jìn)行控制

　　– 對(duì)原始空白記錄進(jìn)行控制

　　– 對(duì)空白記錄的發(fā)放進(jìn)行控制

　　– 對(duì)已填寫記錄的修改進(jìn)行控制

　　 ▌⑤圖譜或電子記錄

　　電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)采用紙質(zhì)或PDF格式保存應(yīng)當(dāng)顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以包括所有原始數(shù)據(jù)信息、相關(guān)審計(jì)跟蹤和結(jié)果文件、每一分析運(yùn)行過程中軟件/系統(tǒng)設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)

　　一個(gè)給定的原始數(shù)據(jù)系列重建所需的所有數(shù)據(jù)處理運(yùn)行情況（包括方法和審計(jì)跟蹤），經(jīng)過確認(rèn)的復(fù)本。

　　一旦打印或轉(zhuǎn)換成靜態(tài)PDF，圖譜記錄則失去了其被再處理的能力，不能對(duì)基線或隱藏區(qū)域進(jìn)行更詳細(xì)的審核或檢查。

　　以數(shù)據(jù)庫(kù)格式存在的動(dòng)態(tài)電子記錄則可以進(jìn)行追蹤、趨勢(shì)分析和查詢、查看隱藏區(qū)域，放大基線以將積分情況查看的更清楚。

　　 ▌⑥數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤

　　 數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤（audit trial）：是一系列有關(guān)計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序及用戶操作等事件的記錄，用以幫助從原始數(shù)據(jù)追蹤到有關(guān)的記錄、報(bào)告或事件，或從記錄、報(bào)告、事件追溯到原始數(shù)據(jù)。

　　如果計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用于電子捕獲、處理、報(bào)告或存貯原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)能保持提供全面審計(jì)追蹤的保存，能夠顯示對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的所有更改。

　　對(duì)數(shù)據(jù)的所有更改，應(yīng)可以顯示做這些更改的人，更改均應(yīng)有時(shí)間記錄，并給出理由。

　　用戶不應(yīng)具備修訂或關(guān)閉審計(jì)追蹤的能力。

　　不需要包括每個(gè)系統(tǒng)活動(dòng)（例如，用戶登錄/退出，鍵盤敲擊等）。

　　通過對(duì)經(jīng)過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的系統(tǒng)報(bào)告進(jìn)行審核來達(dá)到目的。

　　必須是商業(yè)電子管理系統(tǒng)嗎？只要能夠達(dá)到GMP的要求，紙質(zhì)追蹤和半紙質(zhì)半電子系統(tǒng)也能被接受。

　　 ▌⑦值得關(guān)注的問題

　　 對(duì)于數(shù)據(jù)完整性提出詳細(xì)要求：

　　– 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)記錄輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員身份

　　– 只有經(jīng)授權(quán)人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)

　　– 每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批準(zhǔn)，并應(yīng)當(dāng)記錄更改數(shù)據(jù)的理由

　　– 人工輸入關(guān)鍵數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)復(fù)核輸入記錄以確保其準(zhǔn)確性

　　– 對(duì)于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同時(shí)存在的情況，應(yīng)當(dāng)有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)

　　– 以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：

　　（一）為滿足質(zhì)量審計(jì)的目的，存儲(chǔ)的電子數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能夠打印成清晰易懂的文件。

　?。ǘ┍仨毑捎梦锢砘蛘唠娮臃椒ūＷC數(shù)據(jù)的安全，以防止故意或意外的損害。日常運(yùn)行維護(hù)和系統(tǒng)發(fā)生變更（如計(jì)算機(jī)設(shè)備或其程序）時(shí)，應(yīng)當(dāng)檢查所存儲(chǔ)數(shù)據(jù)的可訪問性及數(shù)據(jù)完整性。

　?。ㄈ?yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，定期對(duì)數(shù)據(jù)備份，以保護(hù)存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)供將來調(diào)用。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)儲(chǔ)存在另一個(gè)單獨(dú)的、安全的地點(diǎn)，保存時(shí)間應(yīng)當(dāng)至少滿足本規(guī)范中關(guān)于文件、記錄保存時(shí)限的要求。

　　 ▌⑧計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的用戶管理

　　– 進(jìn)入權(quán)限，保證人員只具有與完成其工作職責(zé)相當(dāng)?shù)牟僮鳈?quán)限。

　　– 企業(yè)必須可以證明賦予給個(gè)人的登錄層級(jí)，保證可以獲得關(guān)于用戶進(jìn)入級(jí)別的歷史信息。

　　– 不能所有人都采用相同的登錄名和密碼。

　　 ▌⑨計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的系統(tǒng)管理員

　　– 系統(tǒng)管理員是最高層級(jí)，用以分配每個(gè)系統(tǒng)使用者的層級(jí)和權(quán)限。

　　– 系統(tǒng)管理員越少越好。

　　– 系統(tǒng)使用者不能使用系統(tǒng)管理員帳號(hào)。

　　– 系統(tǒng)管理員的權(quán)力包括：數(shù)據(jù)刪除、數(shù)據(jù)庫(kù)修正或系統(tǒng)參數(shù)更改

　　– 數(shù)據(jù)利益相關(guān)方（系統(tǒng)使用者）包括數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、使用、審核或批準(zhǔn)。

　　– 系統(tǒng)管理員實(shí)施的變更必須可以由質(zhì)量體系覆蓋，并在質(zhì)量體系內(nèi)進(jìn)行批準(zhǔn)。

　　 ▌⑩計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證

　　– 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)符合藥品GMP附錄要求，并根據(jù)其既定用途進(jìn)行驗(yàn)證；

　　– 不接受供應(yīng)商提供的獨(dú)立于系統(tǒng)參數(shù)和既定用途以外的驗(yàn)證數(shù)據(jù)；

　　– 脫離了既定工藝或終端用戶IT硬件設(shè)施，供應(yīng)商的測(cè)試可能僅局限于功能確認(rèn)，可能不能達(dá)到性能確認(rèn)的要求。

　　 ▌?數(shù)據(jù)完整性歷次檢查問題主要集中以下幾點(diǎn)：

　　不能追蹤原始數(shù)據(jù)——真實(shí)性存疑。

　　數(shù)據(jù)安全性不足，不能采取有效措施確保未經(jīng)授權(quán)人員對(duì)生產(chǎn)、質(zhì)量控制等相關(guān)記錄進(jìn)行變更或刪除，不開啟。

　　不能確保所保存的實(shí)驗(yàn)室記錄包括所有的原始試驗(yàn)記錄。

　　某設(shè)備操作需要通過人機(jī)界面登入PLC，但該車間有多個(gè)操作員均可登入，所有操作人員使用系統(tǒng)管理員用戶名和密碼登錄。

　　多次進(jìn)行樣品“試針”測(cè)試、忽略部分檢驗(yàn)結(jié)果，例如：某產(chǎn)品正式放行數(shù)據(jù)未知雜質(zhì)報(bào)告為符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是色譜數(shù)據(jù)顯示該批有進(jìn)針數(shù)據(jù)的未知雜質(zhì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。某批片劑穩(wěn)定性試驗(yàn)正式HPLC雜質(zhì)數(shù)據(jù)只包括了多次測(cè)試中最好的結(jié)果。

　　公司未能對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，不能保證只有經(jīng)過授權(quán)的人才能對(duì)生產(chǎn)工藝參數(shù)和檢測(cè)記錄或其它記錄進(jìn)行修改。

　　未能防止無授權(quán)人員進(jìn)入或更改數(shù)據(jù)，未能提供足夠的控制方法來防止數(shù)據(jù)被刪除或遺漏。

　　檢查電子記錄表明，企業(yè)在雜質(zhì)檢測(cè)中進(jìn)行了手動(dòng)改變積分參數(shù)的活動(dòng)，但沒有相應(yīng)的說明；經(jīng)常進(jìn)行手動(dòng)積分，但未形成書面程序。

　　 工藝驗(yàn)證的樣品存在真實(shí)性問題

　　– 發(fā)文要求重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證

　　– 復(fù)核檢查發(fā)現(xiàn)：存放于倉(cāng)庫(kù)的樣品外觀、顏色異常

　　– 現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)：耐酸力、溶出度、含量不合格

　　– 核實(shí)：摻入其他樣品頂替工藝驗(yàn)證樣品

　　 修改HPLC/UV工作站的系統(tǒng)時(shí)間

　　– 將HPLC/UV的電腦時(shí)間修改到穩(wěn)定性考察的日期，進(jìn)行測(cè)定

　　– 電腦時(shí)間多次更改，甚至出現(xiàn)9月某日的操作記錄

　　– 補(bǔ)寫相關(guān)儀器使用記錄，補(bǔ)寫的使用時(shí)間與實(shí)際不符

　　 UV工作站電腦不在現(xiàn)場(chǎng)

　　– 存有重要數(shù)據(jù)（含量，溶出度），包括工藝驗(yàn)證批、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批成品檢驗(yàn)，和部分穩(wěn)定性考察

　　– 稱電腦一個(gè)月前損壞

　　– 未能提供備份的電子數(shù)據(jù)

　　 現(xiàn)場(chǎng)無法提供原始批生產(chǎn)記錄

　　– 藥審中心發(fā)補(bǔ)后，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

　　– 企業(yè)生產(chǎn)三批樣品，采用新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性考察

　　– 現(xiàn)場(chǎng)檢查期間，無法提供該三批樣品的原始生產(chǎn)記錄

　　– 員工根據(jù)原輔料出庫(kù)記錄等，現(xiàn)場(chǎng)回憶書寫記錄

　　 ▌?數(shù)據(jù)完整性的檢查

　　 基于風(fēng)險(xiǎn)，判斷重點(diǎn)

　　 深入調(diào)查，不蜻蜓點(diǎn)水

　　 有疑問的數(shù)據(jù)一定要證實(shí)客觀真實(shí)性

　　 追蹤最原始的數(shù)據(jù)

　　 QC實(shí)驗(yàn)室，尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

　　 物料發(fā)放流轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)

　　 各項(xiàng)記錄的發(fā)放和填寫

　　 企業(yè)質(zhì)量管理體系對(duì)數(shù)據(jù)完整性的覆蓋

　　 數(shù)據(jù)完整性直接表現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平

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責(zé)任編輯：王培